Die Graft-versus-Host-Reaktion (GvH)

Startseite/Vorlesung Transfusionsmedizin/Nebenwirkungen II/Die Graft-versus-Host-Reaktion (GvH)

Die Graft-versus-Host-Reaktion (GvH, Transplantat-gegen-Empfänger-Reaktion) ist eine Komplikation, die vorwiegend nach allogener Stammzelltransplantation beobachtet wird. In etwas abgewandelter Form findet man sie aber auch nach Bluttransfusionen. Diese Variante der GvH wird häufig auch als ta-GvH (transfusionsassoziierte Graft-versus-Host-Reaktion) bezeichnet. Grundsätzlich liegt beiden Formen ein ähnlicher pathogenetischer Mechanismus  zugrunde.

Pathogenese

In Blutkomponenten kontaminierend vorhandene Lymphozyten werden von immunkompetenten Empfängerorganismen rasch eliminiert. Dies umso mehr als heutzutage aufgrund der in Deutschland seit 2001 vorgeschriebenen Leukozytendepletion von Erythrozyten– und Thrombozytenkonzentraten die Zahl kontaminierender Leukozyten weniger als 106 pro Konzentrat beträgt und somit sehr gering ist.

Bei immuninkompetenten Patientinnen/Patienten kann dies jedoch anders sein. Ist die Immuninkompetenz insbesondere im T-Zell-Bereich sehr stark ausgeprägt, so können transfundierte Lymphozyten (1) nicht mehr aus der Zirkulation der Patientin/des Patienten eliminiert werden (selbst wenn es nur sehr wenige sind). Die transfundierten T-Lymphozyten erkennen dann die HLA-Antigene des Empfänger-Gewebes „als fremd“, proliferieren im Kreislauf der Empfängerin/des Empfängers (2) und schädigen die Empfängerin/den Empfänger i. S. einer Immunreaktion gegen deren/dessen Gewebe (3) (Graft versus Host-Reaktion = Transplantat-gegen-Empfänger-Reaktion).

1) Transfundierter Lymphozyt aus Blutkomponente im Empfängerkreislauf
2) Vermehrung transfundierter Lymphozyten im Empfängerkreislauf (immuninkompetente Person)
3) GvH-Reaktion: Immunreaktion der transfundierten Lymphozyten gegen Empfängergewebe

Als besonders gefährdet gelten vor allem Personen mit einem ausgeprägten T-Zell-Defekt.

Hierzu gehören vorwiegend folgende Patientengruppen:
• Feten
• Neugeborene nach intrauteriner Transfusion
• Neugeborene, bei denen eine Austauschtransfusion erforderlich ist
• Patientinnen/Patienten mit SCID (severe combined immunodeficiency syndrom)
• Patientinnen/Patienten mit angeborener Immundefizienz (bzw. Verdacht darauf)
• Patientinnen/Patienten nach allogener Stammzell-(Knochenmark)Transplantation
(für mindestens 6 Monate bzw. solange eine Transplantations-assoziierte GvH besteht)
• Patientinnen/Patienten nach autologer Stammzelltransplantation (für mindestens 3 Monate)
• Patientinnen/Patienten mit M. Hodgkin
• Patientinnen/Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen
• Patientinnen/Patienten unter Therapie mit Purin-Analoga (z.B. Fludarabin, Cladrabin, Deoxycoformycin)

Allerdings wurden ta-GvH-Reaktionen auch bei immunkompetenten Empfängerinnen/Empfängern beschrieben. Solche ta-GvH-Reaktionen können immer dann auftreten, wenn die Empfängerin/der Empfänger einer Blutkomponente im HLA-System eine Merkmalskombination heterozygot aufweist, für die die Spenderin/der Spender homozygot ist. In diesen Fällen erkennt das Immunsystem der Empfängerin/des Empfängers die Spenderlymphozyten nicht als fremd und eliminiert sie daher nicht. Umgekehrt dagegen erkennen die Spenderlymphozyten das Empfängergewebe als fremd und initiieren eine Immunreaktion dagegen. Vor allem in Japan finden sich solche Reaktionen häufiger als woanders. Dies liegt u.a. daran, dass in Japan aufgrund des Inselcharakters und der sich daraus ergebenden Evolutions-Situation häufiger homozygote HLA-Merkmalskombinationen auftreten als beispielsweise in Mitteleuropa. Aber auch bei der Transfusion von Blutkomponenten unter Blutsverwandten ist die Wahrscheinlichkeit einer derartig induzierten ta-GvH relativ hoch (deswegen wird von der Deutschen Gesellschaft für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie von der Transfusion mütterlichen Blutes auf Kinder mit Ausnahme weniger Besonderheiten dringend abgeraten).

Auslösende Blutkomponenten sind vor allem Erythrozytenkonzentrate, Thrombozytenkonzentrate und Granulozytenkonzentrate. Insbesondere letztere weisen wegen des hohen T-Lymphozytengehalts ein besonders hohes Gefährdungspotential auf. Gefrorenes Frischplasma sowie spezielle, mit Amotosalen/UVA behandelte Thrombozytenkonzentrate hingegen gelten als weitgehend risikolos, da sie aufgrund des Tieffriervorgangs bzw. der Amotosalen/UVA-Behandlung keine proliferationsfähigen T-Lymphoyzten enthalten.

Klinik

Die Symptomatik der Transfusions-assoziierten ta-GvH tritt im Allgemeinen 4 bis 30 Tage (im Durchschnitt etwa 8-10 Tage) nach der Transfusion auf. Bei Neugeborenen ist diese Zeitspanne in der Regel etwas länger. Die klinischen Symptome sind inhomogen, wenig spezifisch und hängen wesentlich davon ab, welche Organsysteme primär betroffen sind. Bei einem Befall der Haut findet sich meist ein makulopapillöses Exanthem, das das gesamte Integument betreffen kann. Aber auch gastrointestinale Symptome wie Diarrhoen sind (bei Befall der Darmschleimhaut) denkbar. Ist die Leber betroffen, kann ein totales Leberversagen die Folge sein.
Nahezu regelhaft findet sich bei den Patientinnen/Patienten hohes Fieber, was zunächst an eine Infektion denken lässt und die wahre Diagnose verschleiert. Da im Verlauf meist auch das hämatopoetische System betroffen ist, kommt es nach initial unauffälligem Blutbild häufig über eine relative Lymphopenie zu einer Panzytopenie, die nicht selten den Grund für eine Sepsis und für den letalen Ausgang des ta-GvH darstellt.

Die Letalität ist hoch; sie beträgt ca. 90%.

Diagnostik

Aufgrund der Unspezifität der Symptomatik ist die Diagnose schwierig. Biopsien der betroffenen Organe (z.B. Haut, Darm, Leber) können hilfreich sein, sind aber häufig nicht beweisend. Eine Knochenmarkbiopsie weist meist ein hypozelluläres bis aplastisches Knochenmark auf. Wirklich weiterführend ist i.d.R. nur der Nachweis von zirkulierenden Spenderlymphozyten im Blut der Patientin/des Patienten. Hierfür sind eine HLA-Typisierung der zirkulierenden Lymphozyten im Patientenblut (bzw. in Gewebebiopsien) und der Vergleich mit den HLA-Typisierungen der Spenderinnen/Spender der transfundierten Blutkomponenten erforderlich. Dies ist nicht nur logistisch aufwendig und kompliziert, sondern erfordert meist auch einen längeren Zeitraum (zunächst muss man daran denken! – Dann muss eine PCR-basierte HLA-Typisierung der zirkulierenden Lymphozyten aus dem Patientenblut durchgeführt werden – die Spenderinnen/Spender der transfundierten Blutkomponenten müssen identifiziert, angeschrieben, einbestellt und ebenfalls HLA-typisiert werden usw.). Eine alternative Methode stellt der Nachweis des Spenderzell-Chimärismus über DNA-Mikrosatelliten im Blut oder in Gewebebiospien der betroffenen Patientinnen/Patienten dar.

Insgesamt gesehen gelingt eine wirklich objektivierbare Diagnosestellung nur in wenigen Fällen. Daher bleibt die Diagnose „transfusionsassoziierte GvH“ häufig nur eine Vermutung und wird (wenn überhaupt) meist erst bei der Autopsie bestätigt.

Dementsprechend ist auch eine exakte Angabe über die Häufigkeit der ta-GvH schwierig. Man muss davon ausgehen, dass die ta-GvH vermutlich zu den „underdiagnosed“ Komplikationen einer Bluttransfusion gehört, d.h. seltener diagnostiziert wird als sie wirklich vorkommt. Dies liegt zum einen an der Unspezifität der Symptome, zum anderen aber auch daran, dass meist ohnehin schwer kranke Patientinnen/Patienten betroffen sind, so dass die beobachteten Symptome leicht anderen Ursachen als einer ta-GvH zugeschrieben werden können.

Therapie

Eine wirklich effektive Therapie existiert bis heute nicht. Versucht wurden – neben einer symptomatischen Therapie – nahezu alle Möglichkeiten der Immunsuppression, beginnend bei Steroiden über Antithymocytenglobulin (ATG), Cyclosporin und Cyclophosphamid bis hin zu monoklonalen anti-T-Zell-Antikörpern. Als wirklich effektiv erweis sich keines dieser Immunsuppressiva. Unabhängig davon, in welchem Stadium die Erkrankung diagnostiziert wird, führt die Transfusions-assoziierte GvH auch heute noch sehr häufig zum Tode der betroffenen Patientin/des betroffenen Patienten.

Daher ist die Prävention dieser Nebenwirkung von elementarer Bedeutung.

Prävention

Die Prävention besteht in einer radioaktiven Bestrahlung der transfundierten Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentrate. Hierdurch wird die Proliferationsfähigkeit der darin enthaltenen T-Lymphozyten ausgeschaltet, sodass es nach der Transfusion im Empfängerorganismus nicht zu einer Vermehrung dieser Zellen kommen kann. Die Bestrahlung erfolgt in speziellen Blutbestrahlungsgeräten durch eine Cäsiumquelle mit 30 Gy.

• Die Indikation zur Bestrahlung von Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentraten ist immer dann gegeben, wenn diese an die o.g. gefährdeten Personengruppen transfundiert werden (s. oben).

• Darüber hinaus sollten Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentrate bei Transfusionen bis 14 Tage vor autologer Stammzellseparation bestrahlt werden (Verhinderung der Kontamination des gesammelten Stammzellkonzentrates mit proliferationsfähigen allogenen Lymphozyten aus der transfundierten Blutkomponente).

• Eine weitere Indikation zur Bestrahlung von Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentraten liegt dann vor, wenn die transfundierten Blutkomponenten von Blutsverwandten des Empfängers gespendet werden (dies sollte zwar grundsätzlich vermieden werden, ist in manchen Situationen, z.B. bei bestimmten erythrozytären Antikörperkonstellationen, aber unumgänglich) oder wenn HLA-ausgewählte Thrombozytenkonzentrate transfundiert werden (z.B. bei Thrombozytenrefraktärität aufgrund von HLA-Antikörpern).

• Granulozytenkonzentrate sollten aufgrund des hohen T-Lymphozytengehalts immer bestrahlt werden, unabhängig davon, wem sie transfundiert werden.

Die radioaktive Bestrahlung von Blutkomponenten verhindert jedoch nicht nur die Proliferation der kontaminierend vorhandenen T-Lymphozyten, sondern führt auch zu einem Membrandefekt der Erythrozyten. Dies lässt sich durch eine erhöhte Kalium-Freisetzung aus dem Intrazellularraum dieser Zellen und durch eine reduzierte posttransfusionelle Überlebenszeit im Empfängerkreislauf nachweisen. Dies ist auch der Grund, warum Erythrozytenkonzentrate nur bis zu einem Alter von 14 Tagen nach Entnahme bestrahlt werden dürfen. Man weiß: je älter ein Erythrozytenkonzentrat, desto größer der Membranschaden durch die Bestrahlung. Thrombozyten und Granulozyten hingegen werden durch die Bestrahlung nach derzeitigem Kenntnistand funktionell nicht oder kaum beeinflusst.

Insgesamt gesehen sollte man die Bestrahlung von Blutkomponenten nur auf die wirklichen Indikationen beschränken, um die Qualität der transfundierten Blutkomponenten nicht unnötig zu reduzieren. Wo eine Bestrahlung aber wirklich indiziert ist, sollte sie unbedingt durchgeführt werden.

(Gefrorenes Frischplasma sowie mit Amotosalen/UVA-behandelte Thrombozytenkonzentrate müssen nicht bestrahlt werden, da sie aufgrund des Tieffrier-Vorgangs bzw. der Amotosalen/UVA-Behandlung keine proliferationsfähigen Zellen enthalten)