Während der Antikörpersuchtest dem generellen Nachweis von irregulären Antikörpern im Serum des Patienten gegen erythrozytäre Antigene dient, werden mit der Kreuzprobe Antikörper gegen Oberflächenantigene auf den Erythrozyten der konkret zu transfundieren Blutkonserve nachgewiesen.

Mit anderen Worten: die Kreuzprobe weist nach, ob im Serum des Patienten irgendwelche Antikörper vorhanden sind, welche gegen die zu transfundierenden Erythrozyten gerichtet sind. Sie wird deshalb häufig auch als „Serologische Verträglichkeitsprobe“ bezeichnet.

Labortechnisch unterscheidet sich die Kreuzprobe nicht vom Antikörpersuchtest. Unterschiedlich ist lediglich, dass bei der Kreuzprobe nicht kommerziell erhältliche Testzellen, mit definierten Antigenen, sondern Erythrozyten aus der zu transfundieren Konserve mit dem Serum des Patienten inkubiert werden.

Damit ist die Kreuzprobe grundsätzlich nicht geeignet, eine Aussage darüber zu treffen, ob der Patient irgendwelche irregulären Antikörper in seinem Serum aufweist. Hier ist der Antikörpersuchtest aufgrund der Auswahl von Testerythrozyten mit definierter Antigenstruktur wesentlich besser. Andererseits ist die Kreuzprobe besser geeignet, wenn es um die Frage geht, ob ein Patient Antikörper gegen die Erythrozyten eines spezifischen zu transfundierenden Erythroyztenkonzentrates aufweist. Hierüber kann der Antikörpersuchtest keine sichere Aussage treffen (z. B. weil die zu transfundierenden Erythrozyten aus dem Erythrozytenkonzentrat ein seltenes Antigen aufweisen, das auf keiner Testzelle des Antikörpersuchtests vorhanden ist und gegen das der Patient einen irregulären Antikörper aufweist). Aus diesem Grunde werden in Deutschland vor der Transfusion von Erythrozytenkonzentraten grundsätzlich beide Tests durchgeführt (Ausnahme: die Entnahme der Blutprobe, aus der der letzte Antikörpersuchtest durchgeführt wurde, liegt weniger als 3 Tage zurück; in diesem Fall kann auf den Antikörpersuchtest verzichtet werden)