Das HLA-System wurde im Jahre 1958 von J. Dausset (1916-2009) entdeckt. Es handelt sich hierbei um die humane Ausprägung des sogenannten Haupthistokompatibilitätskomplexes (engl.: Main histocompatibility complex, MHC), den es in unterschiedlicher Form bei allen Vertebraten gibt. Dausset beschrieb erstmalig ein Antigen, welches er „Mac“ nannte und von dem er vermutete, dass es für die Organtransplantation von Bedeutung sein könnte. Dieses Antigen entspricht dem heutigen HLA-A2. Der Name des Systems (Human leucocyte antigen-System, HLA) ist darauf zurückzuführen, dass die ersten Antigene in den 50er und 60er Jahren des letzten Jahrhunderts durch den Einsatz von Antikörpern entdeckt wurden, welche gegen menschliche Leukozyten gerichtet waren. Im Jahre 1980 erhielt Dausset für diese Entdeckung den Nobelpreis für Medizin.

Es dauerte etwa 5 Jahre, bis von Jon van Rood (1926-2017) und Aad van Leeuwen (1929-2009) die nächsten Antigene des HLA-Systems entdeckt wurden. Danach wurde die Bedeutung dieses Systems für weite Bereiche der Medizin sehr rasch erkannt und viele Arbeitsgruppen wandten sich dem neu entdeckten System zu. Bis heute sind mehrere tausend Allele beschrieben (und regelmäßig kommen neue hinzu), welche die große Variabilität dieses Systems kennzeichnen. Die systematische Einordnung und Katalogisierung dieser Allele war und ist nur durch groß angelegte internationale Kooperationen möglich, welche sich in den sog. „Histocompatibility workshops“ organisieren. Hierbei handelt es sich um einen internationalen Zusammenschluss von Arbeitsgruppen, die verschiedene Aspekte des HLA-Systems mit einheitlichen Methoden und einheitlichen Zellproben untersuchen. Die Ergebnisse werden in entsprechenden Workshops diskutiert und dann in einzelnen Bänden zusammengefasst und veröffentlicht. Nicht zuletzt dieser internationalen Zusammenarbeit ist es zu verdanken, dass wir heute über ein umfassendes Wissen im HLA-Bereich verfügen, das auf viele Gebiete der Medizin Einfluss nimmt.